Przed przyjściem do Premier League, w klubowej piłce zdobył już wszystko, grając w wielkich klubach, takich jak River Plate, Real Madryt czy Inter Mediolan. W barwach tego ostatniego dorobił się miana legendy „Nerrazzuri”. W stolicy Lombardii spędził 10 sezonów (2004-2014), rozgrywając w tym czasie na boiskach Serie A 315 spotkań, w których ustrzelił 41 goli.
Jako piłkarz Realu i Interu podniósł niejedno trofeum, a jego dorobek z tamtego okresu prezentuje się następująco:
W barwach Realu:
1x Mistrzostwo La Liga (2002-03)
1x Puchar Interkontynentalny (2002)
1x Superpuchar Europy UEFA (2002)
1x Superpuchar Hiszpanii (2003)
W barwach Interu:
1x Liga Mistrzów UEFA (2009-10)
5x Mistrzostwo Serie A (2005-06, 2006-07, 2007-08, 2008-09, 2009-10)
4x Puchar Włoch (2004-05, 2005-06, 2009-10, 2010-11)
4x Superpuchar Włoch (2005, 2006, 2008, 2010)
1x Klubowe Mistrzostwo Świata (2010)
Estban Cambiasso, bo oczywiście o nim mowa, po sezonie 2013-14 zakończył swoją przygodę z Interem. Jego kontrakt dobiegł końca, a zarząd nie zaoferował mu przedłużenia. Cambiasso mógł przejść do wielu klubów, a jednak zdecydował się wybrać wracający po długiej przerwie do Premier League zespół z regionu East Midlands – Leicester City. 28 sierpnia 2014 podpisał roczną umowę z angielskim klubem. Tak doświadczony zawodnik, wielokrotny mistrz, był od razu traktowany jako ogromne wzmocnienie dla beniaminka z góry skazanego na walkę o utrzymanie w lidze. Jak się okazało, Argentyńczyk szybko wkomponował się w drużynę Nigela Pearsona.
Debiut w Premier League zaliczył 13 września w meczu przeciwko Stoke City, zmieniając w 45. minucie Andy’ego Kinga. Spotkanie zakończyło się zwycięstwem Leicester 1:0, a zwycięską bramkę strzelił rodak Cambiasso, Leonardo Ulloa. Była to pierwsza wygrana „Lisów” po powrocie do najwyższej klasy rozgrywkowej. Pierwsza bramka Estebana przypadła na mecz z Manchesterem United. 21 września Leicester podejmowali na King Power Stadium zespół „Czerwonych Diabłów”, jednak mecz nie układał się po myśli gospodarzy. Po 16 minutach było 2:0 dla gości, ale piłkarze Pearsona się nie poddali. W 62. minucie David Nuggent strzelił bramkę kontaktową na 3:2. 120 sekund później, w 64. minucie Cambiasso popisał się świetnym uderzeniem i doprowadził do remisu 3:3, zdobywając swojego pierwszego gola na angielskich boiskach! Mecz zakończył się sensacyjną wygraną beniaminka 5:3. Drugą bramkę zdobył w 4. minucie w przegranym 3:2 spotkaniu na Loftus Road z Queens Park Rangers. Była to pierwsza bramka Leicester City po okresie długiej posuchy, ponieważ przed tym trafieniem zawodnicy z głową lisa na piersi nie potrafili trafić do siatki rywala od 504 minut. 4 kwietnia 2015, Cambiasso strzelił kolejną bramkę, tym razem w 12. minucie pokonał bramkarza West Hamu United, dając prowadzenie „Lisom”. Mecz zakończył się wygraną 2:1. Była to pierwsza wygrana piłkarzy z King Power Stadium od 10 stycznia 2015. Zwycięstwo z „Młotami” zapoczątkowało serię 7 wygranych w ostatnich 9 meczach sezonu. Dzięki tej serii Leicester uciekli skutecznie ze strefy spadkowej i zakończyli sezon na bezpiecznej 14. pozycji.
18 maja 2015, odbyła się gala wręczenia nagród dla piłkarzy Leicester. Esteban Cambiasso, dzięki głosom kibiców, otrzymał nagrodę dla zawodnika roku. 24 maja, w ostatnim meczu sezonu, Argentyńczyk strzelił swoją ostatnią bramkę w Premier League, a zespół Leicester pewnie wygrał 5:1 ze spadającymi z ligi Queens Park Rangers.
Podsumowując: Esteban Cambiasso pozostawił po sobie świetne wrażenie w Premier League, a kibice Leicester City na pewno szybko o nim nie zapomną. Argentyńczyk w koszulce z lisem na piersi wystąpił 33 razy, strzelając 5 goli.
W sierpniu 2015 Cambiasso przeniósł się do Grecji, gdzie związał się 2-letnim kontraktem z Olympiacosem.